Forskare upptäcker proteiner som håller stamceller i sitt odifferentierade tillstånd

How young blood might help reverse aging. Yes, really | Tony Wyss-Coray (Maj 2019).

Anonim

Ett speciellt kluster av proteiner som hjälper till att avveckla DNA under celldelning spelar en nyckelroll för att hålla stamceller i sitt omogna tillstånd, enligt en ny studie från UNC School of Medicine-forskare.

Studien, publicerad i online-tidningen eLife, belyser stamcellernas grundläggande biologi och föreslår ett nytt molekylärt handtag för att styra dem. Stamceller har regenerativa egenskaper med potential att revolutionera medicinen, men den potentialen är fortfarande långt ifrån att bli realiserad eftersom för lite är känt om hur dessa celler fungerar. Studien pekar också på en bättre förståelse för hur cancerceller lyckas upprätthålla snabb celldelning utan att utlösa celldöd.

"Studier som detta hjälper till att förklara den bakomliggande biologin hos snabbt delande celler och kan informera utvecklingen av framtida terapier, till exempel stamcellerterapi eller cancerbehandlingar, säger studiechefen Jean Cook, doktor, biokemi och biofysik vid UNC och medlem av UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Studien fokuserade på ett kluster av proteiner som kallas minichromosomunderhålls (MCM) -komplexet, som är känt för att vara en avgörande faktor vid celldelning. En cell förbereder sig för delningsprocessen delvis genom att ladda MCM-komplex på sina kromosomer. Dessa komplex behövs för att ordentligt avveckla kromosomalt DNA under celldelning så att två nya uppsättningar kromosomer - en för varje dottercell - kan bildas från den ursprungliga uppsättningen.

"Om MCM-laddning inte avslutas framgångsrikt före celldelning kommer det att finnas en risk för stora DNA-mutationer och död för de resulterande dottercellerna", sa studiens första författare Jacob Matson, en doktorand i Cook-laboratoriet som utförde mest av experimenten under tre år.

Trots vikten av MCM-laddning varierar celltyperna kraftigt under den tid de måste förbereda för celldelning. Stamceller går till exempel genom denna förberedande fas, som kallas G1-fasen i cellcykeln, under en liten del av tiden som spenderas av mer mogna, "differentierade" celler, såsom hudceller eller hjärtmuskelceller. Hur stamceller lyckas snabbt övergången genom G1-fasen utan att riskera ofullständig MCM-laddning och resulterande DNA-skador har varit ett mysterium.

En möjlighet är att stamceller på något sätt bibehåller högre MCM-laddningshastigheter, så att de kan uppnå den nödvändiga belastningen inom sina kortare G1-fönster. För att undersöka, använde forskarna en känslig analys som de utvecklade för att mäta hastigheten på MCM-laddning. De fann att stamceller faktiskt laddar MCM-komplex mycket snabbare än mogna, differentierade celler. I själva verket dämpade kemiskt tvingande dessa stamceller att skilja sig åt i mer mogna celler markant de mognadcellerna MCM-laddningshastigheter.

Kopplingen av MCM-laddning och celldifferentiering fungerade också i andra riktningen.

"Inducerar långsammare MCM-belastning i stamceller orsakade dem att differentiera snabbare, " sa Matson.

Resultaten tyder på att MCM-laddningshastighet är en viktig faktor vid cellutveckling, och att den snabba MCM-laddningen i synnerhet är något som stamceller gör för att upprätthålla sig i det omogna stamcellerna.

Resultaten tyder också på att inducering av snabb MCM-belastning i mer mogna celler kan hjälpa till att vända dem tillbaka till stamceller. "Omprogrammering" av vanliga celler i stamceller - kända som inducerade pluripotenta stamceller - görs nu rutinmässigt i laboratorier runt om i världen och ses som en potentiell framtida källa till stamceller för behandlingar. Men de standardmetoder som används för denna omprogrammering är inte så effektiva som forskare skulle vilja ha.

"Tänkbart att artificiellt påskynda MCM-laddning skulle göra denna omprogrammering effektivare, " sade Cook.

Hon och hennes kollegor försöker nu bättre förstå de biologiska mekanismerna genom vilka celler flyttar sina MCM-laddningshastigheter upp eller ner.

UNC-forskarna studerar nu rollen som MCM-laddningshastigheter vid cancer. Till exempel är vissa cancerceller mycket utsatta för DNA-fel vid delning. Kock och kollegor misstänker att i vissa fall här "genomisk instabilitet" härrör från cellernas misslyckande att öka sina MCM-laddningshastigheter, eftersom deras celldelning snabbare.

Andra cancerceller, särskilt de med stamaktiga egenskaper, kan lyckas öka sina MCM-laddningshastigheter för att hålla sig livskraftiga. Om så är fallet kan droger som minskar MCM-laddningshastigheten tvinga sådana cancerformer i ett långsammare, mindre malignt tillstånd eller till och med döda dem genom att göra dem sårbara för överdriven DNA-skada under celldelning.

Cook tillade: "Vi misstänker att snabb MCM-belastning är en viktig aspekt av hur cancerceller lyckas växa snabbt utan att för mycket skada deras DNA. Det är ett mål som är värt att driva."

menu
menu