En ny strategi kan göra det möjligt för befintliga droger att döda bakterier som orsakar kroniska infektioner

General Agreement on Tariffs and Trade (GATT) and North American Free Trade Agreement (NAFTA) (Maj 2019).

Anonim

MIT-forskare har upptäckt ett sätt att göra bakterier mer sårbara för en klass av antibiotika som kallas kinoloner, som inkluderar ciprofloxacin och används ofta för att behandla infektioner som Escherichia coli och Staphylococcus aureus.

Den nya strategin övervinner en nyckelbegränsning av dessa läkemedel, vilket innebär att de ofta misslyckas mot infektioner som har en mycket hög densitet av bakterier. Dessa inkluderar många kroniska svåra behandlingsinfektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa, som ofta finns i lungorna hos patienter med cystisk fibros och meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA).

"Med tanke på att antalet nya antibiotika som utvecklas minskar möter vi utmaningarna vid behandling av dessa infektioner. Så insatser som detta kan göra det möjligt för oss att expandera effektiviteten hos befintliga antibiotika", säger James Collins, Termeer Professor i medicinsk teknik och vetenskap i MIT: s institut för medicinsk teknik och naturvetenskap (IMES) och Institutionen för bioteknik och seniorens författare.

Arnaud Gutierrez, en tidigare MIT-postdoc, och Saloni Jain, en nyligen mottagare av Boston University PhD, är de ledande författarna till studien, som visas i den 7 december online-upplagan av Molecular Cell.

Övervinna bakteriella försvar

Bakterier som har blivit toleranta mot ett läkemedel går in i ett fysiologiskt tillstånd som gör att de kan undvika läkemedlets handling. (Det skiljer sig från bakteriell resistens, som uppstår när mikrober förvärvar genetiska mutationer som skyddar dem mot antibiotika.) "Tolerans är inte väl förstådd, och vi har inte möjlighet att kringgå det eller övervinna det, " säger Collins.

I en studie som publicerades 2011 fann Collins och hans kollegor att de kunde öka förmågan hos antibiotika som kallas aminoglykosider att döda drogtoleranta bakterier genom att leverera en typ av socker tillsammans med läkemedlet. Sockret bidrar till att öka bakteriens metabolism, vilket gör det mer sannolikt att mikroberna kommer att genomgå celldöd som svar på DNA-skador som orsakas av antibiotikumet.

Men aminoglykosider kan ha allvarliga biverkningar, så de används inte allmänt. I sin nya studie beslutade Collins och hans kollegor att undersöka huruvida de kunde använda ett liknande tillvägagångssätt för att öka effektiviteten hos kinoloner, en klass av antibiotika som används oftare än aminoglykosider. Quinoloner arbetar genom att störa bakteriella enzymer som kallas topoisomeraser, vilket hjälper till med DNA-replikering och reparation.

Med kinoloner fann forskarna att det inte var tillräckligt att tillsätta bara socker; de fick också lägga till en typ av molekyl som är känd som en terminal elektron acceptor. Elektronacceptorer spelar en viktig roll vid cellulär andning, processen som bakterier använder för att extrahera energi från socker. I celler är elektronacceptorn vanligen syre, men andra molekyler, inklusive fumarat, en sur organisk förening som används som livsmedelstillsats, kan också användas.

I försök i bakterier med hög densitet bakterier som odlats i en labbrätt upptäckte forskarna att leverans av kinoloner tillsammans med glukos och fumarat kunde eliminera flera typer av bakterier, inklusive Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus och Mycobacterium smegmatis, en nära släkting till bakterien som orsakar tuberkulos.

"Om du helt enkelt lägger till en kolkälla som glukos, är det inte tillräckligt för att kinolonet ska döda. Om du bara lägger till syre eller en annan terminalelektronacceptor, är det inte i sig tillräckligt för att döda heller. Men om du kombinerar de två, du kan utrota den toleranta infektionen, säger Collins.

Metabolisk tillstånd

Resultaten tyder på att bakterier med hög densitet snabbt förbrukar näringsämnen och syre från deras miljö, vilket sedan provar dem att komma in i ett svält tillstånd som hjälper dem att överleva. I detta tillstånd reducerar de kraftigt deras metaboliska aktivitet, vilket gör det möjligt för dem att undvika celldödvägen som normalt utlöses när DNA skadas av antibiotika.

"Denna upptäckt belyser att det metaboliska tillståndet för buggen väsentligt påverkar hur antibiotikan kommer att påverka buggan. Och för att antibiotikan ska fungera som ett dödande medel, kräver det nedströms cellulär andning som en del av processen, säger Collins.

Forskarna hoppas nu att testa detta tillvägagångssätt vid bakteriella infektioner hos djur, och de utforskar också hur man bäst levererar läkemedelskombinationen för olika typer av infektioner. En aktuell behandling kan fungera bra för Staphylococcus aureus-infektioner, medan en inhalerad version kan användas för att behandla Pseudomonas aeruginosa-infektioner i lungorna, säger Collins.

Collins hoppas också att testa detta tillvägagångssätt med andra typer av antibiotika, inklusive klassen som innehåller penicillin och ampicillin.

"Denna studie uppmuntrar arbetet att hitta nya sätt att stimulera bakteriell andning och därmed förbättra produktionen av reaktiva syre (eller till och med icke-syre) arter under antibiotikabehandling, för bättre utrotning av bakteriepatogener, särskilt de som har låg metabolisk aktivitet som kan göra dem tolerant mot antimikrobiella medel ", säger Karl Drlica, professor vid Public Health Research Institute vid Rutgers New Jersey Medical School, som inte var inblandad i forskningen.

menu
menu